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在一项新的研究中,来自美国退伍军人事务部和范德比尔特大学林格拉姆癌症中心研究人员确定了一种针对黑色素瘤患者的潜在二线治疗方案。相关研究结果发表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21”。论文通讯作者为Anna Vilgelm博士。

这种潜在的治疗方案联合使用CDK4/6抑制剂与MDM2拮抗剂,从而使得这些抑制剂对黑色素瘤有效。CDK4/6抑制剂是一类用于治疗某些乳腺癌的药物,MDM2拮抗剂当前仍处于开发当中。通过使用黑色素瘤患者来源的肿瘤异体移植小鼠模型,Vilgelm及其同事们首次揭示了CDK4/6抗性出现的分子机制,然后测试了这种联合治疗是否会逆转这种抗性过程。他们报道了多种小鼠模型和人类肿瘤切片培养测定中的肿瘤消退。

论文共同作者Ann Richmond博士说,“40%以上的黑色素瘤表现出CDKN2A缺失或突变,CDKN2A是一个调节CDK4/6和MDM2来控制细胞周期的基因。”

尽管CDK4/6的激活是黑色素瘤产生的关键机制,但是CDK4/6抑制剂对黑色素瘤的效果不同于乳腺癌。Vilgelm及其同事们试图了解其中的原因。他们发现黑色素瘤细胞系中特定蛋白p21的缺乏是一个可能的原因。

MDM2拮抗剂可让肿瘤抑制蛋白p53保持稳定,并诱导p21表达,p21作为细胞周期进程的调节剂起作用并抵消对CDK4/6抑制剂的抗性。

Vilgelm说,“MDM2抑制剂需要功能性p53才能发挥作用。在许多类型的癌症中,p53会发生突变或缺失,这种肿瘤抑制蛋白的缺乏允许肿瘤进展。但是,在黑色素瘤中,p53的突变相对较少。因此,MDM2拮抗剂和CDK4/6抑制剂的联合使用是可能会让大部分的黑色素瘤患者受益。”

她说,因此,MDM2拮抗剂和CDK4/6抑制剂的联合使用可能仅对患有p53和RB野生型黑色素瘤的患者有益。

尽管近年来已有可用于黑色素瘤的疗法,特别是免疫疗法,但是近一半的黑色素瘤患者对免疫疗法没有反应。患者还经常对靶向治疗产生抗性,并且一旦抗性产生,就需要进行二线治疗。

Vilgelm说,“我认为这对于患有p53和RB野生型的对免疫疗法或其他的靶向治疗无反应或产生抗性的黑色素瘤患者来说是一种很好的潜在二线治疗方案。我认为这种联合使用在黑色素瘤的遗传学方面确实有意义。”

Richmond说,“我们发现将CDK4/6抑制剂与MDM2拮抗剂的联合使用能够克服黑色素瘤的这种遗传促进因素,即CDKN21的突变或丧失。这是非常有前景的,应当在临床试验中进一步进行测试。”

参考文献:

1.Anna E. Vilgelm et al. MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aav7171.

2.MDM2 counteracts resistance to CDK4/6 inhibitors for melanoma therapy

https://medicalxpress.com/news/2019-08-mdm2-counteracts-resistance-cdk46-inhibitors.html

原标题:黑色素瘤治疗新希望!MDM2拮抗剂抵消这种癌症对CDK4/6抑制剂的抗性

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